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治疗听力损失的新型分子疗法
2021/6/4 16:29:41

授权转载,原文链接:mp.weixin.qq.com/s/i7LAj8rckvflaZUVKqldoA

黄玉宇  杨军   上海新华医院听力眩晕中心

 1. 导言



世界上超过5%的人口患有致残性听力损失,且影响到个人的沟通能力(世卫组织,2018年)。尽管听觉是我们日常生活中非常重要的部分,但直至出现听力恶化,我们才对正常听力问题产生重视。病变的严重程度可从将声信号转换成电信号的毛细胞和将电信号传送到大脑的螺旋神经节神经元之间的突触丧失,到更严重的毛细胞和螺旋神经节神经元的丧失。对于有听力损失的患者来说,目前的治疗选择非常少。助听器可用于轻度或中度听力损失的患者,而人工耳蜗则适用于重度听力损失的患者。虽然助听器和人工耳蜗植入可以部分地扭转了听力损失的症状,但它们并不能恢复和治疗根本性病变-耳蜗的细胞退化,以及耳蜗和大脑听觉区域之间的联系丧失。在临床前研究阶段,越来越多的研究证据表明对毛细胞,螺旋神经元和其他病变细胞的治疗性保护和再生,并且可以保护和恢复听力功能。这一治疗策略的重点是克服给药障碍,提供安全、有效的耳蜗给药途径。本综述将对听力损失的修复和再生治疗以及向耳蜗递送药物的靶向治疗的现状进行总结。


2.正常耳蜗解剖与功能


外周听觉系统由外耳,中耳和内耳组成。外耳道是声音刺激由外界到鼓膜的传导通道。在中耳腔内,锤骨、砧骨和镫骨组成的听骨链将声能从外耳道有效地耦合至充满液体的耳蜗内。镫骨作用于耳蜗基部的卵圆窗引起耳蜗内的液体移动(图1A)。随着耳蜗内的液体的位移,位于耳蜗基部附近的圆窗膜,呈现与卵圆窗相反的相位振动。圆窗还是人工耳蜗植入和给药的入路位点,然而圆窗膜入路本身也会导致的听力损伤,而且应在研发安全有效给药治疗方法时将其考虑其中在内。


耳蜗是嵌入在颞骨内的螺旋状迷路结构,基底膜将鼓阶与中阶分离,Reissner膜将中阶与前庭阶分离(图1c)。鼓阶和前庭阶都含有外淋巴液,一种类似于脑脊液的细胞外液。耳蜗的感觉细胞位于Corti器内,Corti器是附着在基底膜上的复杂结构(图1D)。人耳蜗基底膜从耳蜗基部到耳蜗尖部的长度约为32毫米。由于基底膜的机械特性,耳蜗可在不同位置分辨不同的频率:高频在靠近耳蜗基部的位置,而低频在耳蜗顶端区域。感觉毛细胞由一排内毛细胞和三排外毛细胞组成(图1D)。人类耳蜗包含大约3200个内毛细胞和10,000个外毛细胞。内毛细胞和外毛细胞的顶端都含有150多个从其表面突出的立体纤毛。当基底膜位移时,位于立体纤毛中的机械敏感性的离子通道开放,毛细胞的去极化,导致兴奋性神经递质谷氨酸盐的释放,从而去极化与之相联系的初级传入神经元。毛细胞和螺旋神经元都是预防或逆转听力损失治疗最常见的靶细胞。

 

内毛细胞和外毛细胞由特定的螺旋神经元类型支配;其差异反映了两种毛细胞在信号转导过程中所起到的不同作用。Ⅰ型螺旋神经元占总数的90%,仅支配内毛细胞,Ⅱ型螺旋神经元仅支配外毛细胞。两种毛细胞群在听觉中起着不同作用;内毛细胞通过其与初级螺旋神经元群的神经支配将听觉刺激传递到中枢听觉通路,而外毛细胞则在耳蜗内起到生物扩增功能,以增加对低强度声音刺激的听觉敏感性。正常人耳蜗中大约有30,000个螺旋神经元。

 

I型和II型螺旋神经元的外周纤维从Rosenthal管中的伸出,通过骨壁上一个叫做缰孔的小开口,到达Corti器。每一个I型螺旋神经元外周纤维都与最靠近的内毛细胞形成单一的突触联系。这种突触是带状突触,可以促进神经递质的快速释放来维持高频率放电,这对声音信号处理的时间保真特性尤其重要。相反,II型螺旋神经元周纤维穿过Corti器的底部,与多个外毛细胞形成突触。最近,研究人员发现内毛细胞的带状突触对中等噪声也敏感,尤其是高阈值神经元也会受到影响,因此,除毛细胞和螺旋神经元之外,带状突触也是药物治疗的特异性靶点。

 

 

图1.(A)内耳结构示意图,描绘了三个半规管(SC),椭圆窗(OW),圆窗(RW)和听神经(AN)。药物可经半透性的圆窗,椭圆形窗送入内耳,或经骨壁钻小孔或穿圆窗直接送入耳蜗。(B)人耳蜗横切面,显示三个充满液体的耳蜗管,蓝色显示--前庭阶(SV),中阶(SM)和鼓阶(ST),它们围绕包含听神经(红色)的耳蜗轴。方框区域更详细地显示在(C)中。(C)Corti器(框内结构)位于分离鼓阶和中阶的基底膜(BM,箭头)。中阶外侧壁含有产生耳蜗内电位的血管纹(箭头)。SGN胞体(红色)位于一个小的骨管(罗森塔尔管)中,这个骨管从耳蜗基部螺旋至其顶端。(D)Corti器包含两种感觉毛细胞--一排内毛细胞和三排外毛细胞(绿色)--以及支持细胞(粉红色)。来自螺旋神经节神经元的外周纤维(红色)与内毛细胞和外毛细胞形成突触。


3.耳聋


3.1对人的影响

有超过4.32亿成人和3400万儿童患有致残性听力损失,而且对社会是一个重大健康问题和经济负担。听力障碍可导致严重的沟通障碍,包括儿童口语和书面语言能力发展不良,对其生活质量产生不利影响。在成年人中,听力损失会影响就业、收入、社会交往和自尊。此外,听力损失也是加速老年人认知能力下降和认知障碍的潜在危险因素。听力障碍也与抑郁症的发生发展和其对个人的影响相关。

 

3.2康复治疗

耳聋有两种形式;传导性和感音神经性聋。传导性耳聋是与外耳或中耳相关的机械性听力损失。一般的部分听力损失,可通过手术或助听器治疗。感音神经性听力损失(SNHL)是最常见的耳聋形式,通常发生在内耳的感觉毛细胞,与初级听觉神经元的突触(称为突触病)或血管纹受损或功能障碍之后。广泛的毛细胞损伤可导致听力损失,影响范围包括人类交流的重要频率范围(300 Hz-8 kHz)。轻度SNHL可以通过助听器进行临床治疗,而重度到极重度SNHL患者则可以通过人工耳蜗植入术治疗,人工耳蜗植入术使用电信号刺激听神经以恢复听力。接受人工耳蜗植入的患者能够在安静的条件下较好地理解语音,但在复杂或嘈杂环境下的理解能力通常较差。

 

听觉康复手段包括助听器和人工耳蜗植入,并在儿童教育方面体现了积极正面的作用而且降低了老年人社会孤立,忧郁症和认知衰退情况。然而,由于对听觉损失机理所知有限和这些康复手段在复杂情况下效能的有限性使得一些患者不能接受这些康复手段。然而,药物治疗则不仅可适用于更多患者而且配合上述康复手段还可以取得更好的治疗效果。

 

3.3 SNHL的原因

SNHL可由遗传原因造成,也可由感染或损伤所致,如长期暴露于强噪音或使用对毛细胞有毒性的药物。年龄增长和听力损失之间也有很强的相关性,许多因素会增加晚年患SNHL的风险或易感性。因此,听力损失的病因对听力修复和再生有着重大影响,并且还能指导治疗技术的研发。


 

4.药物内耳靶向输送


在临床上,应用药物治疗内耳疾病已有60多年历史,最初是通过全身给药,如氨基糖苷类药物来治疗严重的双侧梅尼埃病,近期是应用类固醇治疗突发性耳聋。在临床实践中,这些疗法仍有一定的局限性,包括由于血-耳蜗屏障和临床变异性(如患者年龄,肾功能,病因,既往内耳病理学,遗传倾向)而导致的药物动力学高度变化,以及与全身给药相关的潜在不良副作用。

 

为了改善临床效果,研究人员开发了局部给药技术,通过将药物直接递送至耳蜗基部的圆窗膜,专门针对内耳进行治疗。鼓室内给药包括直接经鼓室注射到中耳或使用Gelfoam™作为药物与圆窗膜接触载体的治疗方法。与之类似,Silverstein Microwick™(Summit Medical Inc.)是一种通过鼓膜上的小切口将装置置于圆窗上的方法,可将药物从外耳道运输到圆窗。这些技术提供了更具针对性的方法来治疗梅尼埃病和全身治疗失败后的突发性耳聋。这种途径提供了短期递药治疗方法,但也有诸多限制,包括药物通过咽鼓管流失;由于圆窗膜的变异性和增厚而导致的药代动力学的变异性(Goycoolea,2001),以及药物通过耳蜗的扩散非常缓慢。

 

给药最有效的途径是将药物直接递送到内耳。耳蜗的解剖结构相对孤立,因此可以使用局部治疗。鼓阶相当于一个较小的、充满液体的隔室,药物可以高剂量输送到其中作用于靶细胞,包括毛细胞,支持细胞,螺旋神经元和血管纹。除了可将药物直接输送到内耳的明显优势之外,这种技术还提供了安全输送药物的方法,如有些药物在全身给药时有不良副作用。但直接给药到耳蜗增加了内耳结构短期或长期损伤的风险,因此在临床应用之前需要精准的临床前研究,以开发安全的手术递送技术。这在轻度突发性耳聋治疗中尤其重要,因为感觉毛细胞或其周围纤维的进一步丧失可能导致严重的听力损失。

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