特定基因表型患者人工耳蜗植入的预后：系统性文献综述-上篇
2019/4/3 18:55:56
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原创：黄玉宇 杨军 上海新华医院听力眩晕中心
人工耳蜗植入（CI）是治疗重度、极重度感音神经性听力损失最重要、最有效的方法。
然而，CI的预后因患者而异。人工耳蜗植入术后出现这种异质性结果的原因之一是听力丧失原因的异质性。
遗传因素是重度和极重度听力损失最常见的病因，也可能是人工耳蜗（CI）和声电声刺激（EAS）术后效果的关键决定因素之一。
本文总结耳聋基因患者的CI/EAS结果，期望对临床决策有参考意义。gjb2、slc26a4和otof突变患者可获得相对良好的效果。其他基因突变患者的报道数量有限。
先天性感音神经性听力损失是最常见的感觉性残疾，发展中国家的每1000名新生儿中就有1名是先天性的重度及极重度听力损失患儿。
听力损失至少50%是由遗传原因引起。
CI是最重要的治疗重度及以上感音神经性听力损失的方法。然而，CI的结果因患者而异。
CI术后出现这种异质性结果的原因之一是听力丧失原因的异质性。遗传因素是重度、极重度听力损失最常见的病因，也可能是影响CI和EAS效果的关键因素之一。我们的一项关于接受CI/EAS患者病因的综合研究，发现涉及“耳蜗内”基因突变表型的患者获得良好的CI/EAS结果。我们最近的一系列研究表明，基因检测有助于预测CI/EAS结果，以及决定治疗选择。
然而，由于耳聋的遗传异质性极强，遗传检测的临床应用及基于遗传检测的后续决策仍然困难。
迄今为止，已有超过80个基因与非综合征性感音神经性听力损失相关（http://genitaryhearingloss.org）。利用大规模平行DNA测序（MPS）技术对所选基因进行目的外显子测序能够在相对较短的时间内识别致病突变。此外，现在可以在临床决策之前确定每个听力损失患者的表型。
搜索PubMed数据库（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubMed）中自1996年4月至2016年12月的文献。
gjb2+耳蜗植入、slc26a4+耳蜗植入 cdh23+耳蜗植入、cdh23+电声刺激 otof+耳蜗植入、线粒体+耳蜗植入 线粒体+电声刺激、ACTG1+耳蜗植入 actg1+电声刺激、tmprss3+耳蜗植入 tmprss3+电声刺激、Usher综合征 Waardenburg综合征+耳蜗植入
1.以英语发表在同行评议的期刊上。
2.包含CI/EAS后的听力阈值，以及其他CI/EAS的术后结果评估。
gjb2基因突变是世界范围内先天性重度到极重度听力损失最常见的病因。
大量研究表明，15-25%的先天性听力损失患者有gjb2突变。由于gjb2基因只有一个编码外显子，频率高，体积小，因此使用传统的Sanger测序就可以进行分析，因此有许多关于gjb2基因突变的报道。
迄今为止，已经报告了100多种gjb2变体（见Connexin耳聋主页：http://www.davinc.crg.es/耳聋）。
出于同样的原因，有许多关于gjb2突变患者的CI结果的报道。在数据库搜索中，我们发现了82篇文章，其中35篇提到了CI结果大多数报告是对CI患者的回顾性分析，而gjb2突变患者的CI预后良好或与其他组相同。
考虑到4-5个先天性耳聋患者中就有一个携带双等位基因gjb2突变，认为gjb2患者的CI预后等同于或略高于CI患者的总体平均水平是不准确的。
一般而言，非gjb2突变患者与内耳畸形、耳蜗神经缺如以及相关的精神发育迟滞或普遍性发育障碍患者存在关联，从而限制了非gjb2突变患者的CI预后。
值得注意的是，Lalwani等人报告说采用多种评估测试的gjb2突变患者的CI结果在某些康复结果方面比一般CI患者的平均值差。因此，需要使用多种测试方法进行结果研究，以确认gjb2突变患者的预后。
已知slc26a4基因突变可导致Pendred综合征和大前庭导水管引起的的非综合征性听力损失。slc26a4突变是重度到极重度感音神经性听力损失患者中第二常见的突变基因。然而，与gjb2突变相比，对slc26a4突变的研究数量有限。
非综合征性听力丧失的研究表明，2-3.5%的高加索患者存在双等位基因slc26a4突变，而5.5-12.6%的东亚非综合征性听力丧失患者存在双等位基因slc26a4突变。
在数据库搜索中，我们发现了22篇文章，包括所选关键字中有9个提到了CI愈后。
大多数报告是对CI患者的回顾性分析或病例报告，slc26a4突变患者的CI预后与其他组相比，表现更好或持平。Yanet等报道slc26a4突变患者的CI预后比gjb2突变患者差，但比其他患者好。
Kim等报告某些患者在CI手术中发生了井喷，其前庭导水管的宽度为3.65±1.12mm，而无井喷患者的宽度为2.03±0.66mm。
Yamazaki等人报道，有大前庭导水管和双等位基因slc26a4突变和不完全分隔II型耳蜗畸形的患者在CI手术中也会出现井喷。
结合所有以前的数据，slc26a4双等位基因突变的患者似乎是CI手术的良好候选者；然而，由于手术中可能出现井喷，外科医生应采取适当的处理。
cdh23突变是重度到极重度感音神经性听力损失患者的第二或第三大常见突变位点。然而，对cdh23突变的研究数量有限，因为它有许多外显子，cdh23的分析非常耗时。
在数据库搜索中，我们发现了5篇文章。但是，其中3个关键词描述了Usher综合征患者，因此我们只找到1篇提到CI/EAS结果的文章。双等位基因cdh23突变患者表现出良好的EAS表现。
据报道，otof基因突变是非综合征隐性听神经谱系障碍（ANSD）的主要原因。由于otof基因突变引起的ANSD的特征是在出生后的前2年出现OAE，但之后消失，听力损失则类似于其他类型的非综合性听力损失。
Otoferlin（由otof编码）在内毛细胞中表达，并在听觉信号转导的钙依赖性胞吐过程中发挥重要作用。基于这种听力损失机制，在ANSD患者中，otof突变可以获得很好的CI预后。
在数据库搜索中，我们识别了9篇文章，其中7篇提到了CI结果。这些报告包括对CI患者的系统回顾、回顾性分析和病例报告，并且与其他组相比，有otof突变的患者表现出足够好的CI预后。
线粒体基因突变是导致先天性听力损失的原因之一，通常会导致渐进性听力损失。在线粒体突变中，m.1555a>g线粒体rRNA基因突变是经常出现在氨基乙二醇侧诱导和迟发非综合征性听力损失中（0.6-5.3%，取决于种族）。
另外，M.3243a>G突变（uur）与母体固有的糖尿病合并耳聋（midd），线粒体性肌病、脑病、乳酸酸中毒和中风样发作（melas）有关，常伴有听力丧失。
在数据库搜索中，我们识别了39篇文章，其中5篇提到了CI预后。
其中2例为M.1555a>G突变病例报告，2例为M.3243a>G突变病例报告。所有报告均表明，CI/EAS是治疗线粒体突变患者的良好选择。
下一期，我们将继续分享其余五种基因突变患者的CI预后情况。
链接 新华医院听力障碍及眩晕诊治中心是上海市儿童听力障碍诊治中心，国家项目人工耳蜗植入定点手术医院，卫生部新生儿听力筛查培训基地，卫生部助听器验配师培训机构，临床听力学培训基地，新华-渥太华听力言语障碍诊疗中心；是华东地区规模最大、技术最全面的听力中心之一。 中心率先在上海开设听力及眩晕障碍诊治专科门诊，并专门成立了耳内科病房，为各类疑难耳聋耳鸣患者提供全方位个体化综合性的治疗。目前中心拥有国内最完善的听力测试、诊断和干预康复技术和设备，尤其在婴幼儿童的听力诊断方面，开展了系列的主客观听力学检查，可以满足不同年龄段小儿听力障碍的精确诊断。近年来致力于引领我国听力测试、诊断和干预康复技术的规范化，提倡为患者提供全方位、专业化和优质的听力学一条龙模式服务。服务对象和范围覆盖了从新生儿听力筛查、先天性听力障碍、儿童和成人的听力问题到老年性聋，从听障的早期发现、诊断和干预治疗到听力预防、康复和遗传性聋以及言语训练等问题提供全程最具专业性的听觉医学和咨询服务。 优势特色：各种耳聋、耳鸣、及耳源性眩晕疾病的诊治；儿童疑难听力障碍诊治、婴幼儿全频率段听力测试及评估、人工耳蜗植入等人工听觉技术、婴幼儿及老年人助听器验配、耳聋基因的测试诊断，以及听力干预效果的主客观评估等。 门诊类别：听力及眩晕门诊 门诊时间：周一至周五 上午8:00-12:00；下午13:30-17:00 地点：上海交通大学医学院附属新华医院门诊5楼听力及眩晕障碍诊治中心527诊室 图片来源于网络 编辑：佳丽
